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출신의 한계를 벗어나 결혼에 성공한 뱀파이어 마비스(셀레나 고메즈)와 인간 조니(앤디 샘버그) 부부 사이에 사랑스러운 아기 데니스가 태어난다.

몬스터 호텔의 주인인 드락(아담 샌들러)은 데니스가 드라큘라의 혈통을 이어받은 뱀파이어일 것이라고 확신한다. 그런데 다섯 살 생일이 다가옴에도 불구하고 데니스에게서는 뱀파이어의 기질이 전혀 나타나지 않는다. 더군다나 데니스를 인간 학교에 보내고 싶은 마비스는 거친 몬스터들로부터 아들을 보호하기 위해 정성을 기울인다. 마음이 조급해진 드락은 손자의 야성을 깨우고자 몬스터 친구들과 의기투합하여 강도 높은 ‘몬스터 트레이닝’을 시작한다. 그런데 조니의 고향으로 휴가를 떠났던 마비스가 데니스의 위험천만한 모험이 담긴 동영상을 보게 된다. 드락의 처사에 분노한 마비스는 당장 호텔을 떠나겠다고 선언하는데…